Il trattamento con Vosoritide non è stato associato a cambiamenti nei rapporti tra i segmenti del corpo superiore e inferiore

January 24, 2021

Il trattamento con Vosoritide non è stato associato a cambiamenti nei rapporti tra i segmenti del corpo superiore e inferiore

Risultati simili sono stati osservati nell’attuale studio pivotal di fase III randomizzato, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di vosoritide rispetto al placebo in pazienti la cui età media era di 9 anni.

Al basale, dopo almeno 6 mesi di osservazione per determinare la velocità di crescita basale, i gruppi vosoritide e placebo erano simili, con velocità di crescita annualizzate di 4,26 e 4,06 cm / anno, rispettivamente, e punteggi Z dell’altezza di -5,13 e -5,14. I rapporti tra i segmenti del corpo superiore e inferiore erano 1,98 e 2,01, mentre le altezze in piedi erano 100,20 e 102,94 cm.

Il marker sierico di degradazione del collagene X è stato misurato per supportare i risultati clinici dell’aumento della crescita. Questo marker di formazione ossea endocondriale è correlato alla velocità di crescita nelle popolazioni di statura media e nel gruppo vosoritide è aumentato durante le prime 13 settimane di trattamento ed è stato mantenuto per il resto delle 52 settimane di prova. Non ci sono stati cambiamenti in questo marker nel gruppo placebo.

Il trattamento con Vosoritide non è stato associato a cambiamenti nei rapporti tra i segmenti del corpo superiore e inferiore.

"Le iniezioni giornaliere sono state ben tollerate, con eventi avversi per lo più lievi segnalati," Ha detto Polgreen.

Gli eventi avversi più comuni (EA) erano reazioni autolimitanti nel sito di iniezione, che non hanno avuto conseguenze cliniche e non erano associate a ipersensibilità, ha osservato.

Eventi avversi di grado 3 si sono verificati nel 3% dei pazienti in entrambi i gruppi e eventi avversi gravi sono stati osservati nel 3% dei gruppi vosoritide e nel 4% dei gruppi placebo. Nessuno degli eventi avversi gravi è stato considerato correlato al farmaco in studio, ma rappresentava malattie pediatriche comuni o manifestazioni di acondroplasia.

Ad esempio, un paziente nel gruppo vosoritide ha sperimentato apnea notturna, uno nel gruppo placebo ha avuto appendicite, un altro nel gruppo placebo ha avuto aumenti della pressione intracranica e uno nel gruppo vosoritide ha avuto una frattura del radio.

"Da segnalare, la frattura del radio è guarita senza complicazioni e il paziente sta proseguendo nella fase di estensione della sperimentazione," lei disse.

La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono state monitorate frequentemente durante le visite iniziali dello studio, per 2 ore dopo la somministrazione della dose durante i primi 3 giorni di trattamento e per 1 ora in tutte le visite successive.

Le diminuzioni della pressione arteriosa sistolica erano simili nei gruppi vosoritide e placebo, osservate rispettivamente in 14 e 15 pazienti, ma le diminuzioni della pressione diastolica sono state riportate più spesso nel gruppo vosoritide, a 10 rispetto a 6 pazienti. Tutte le diminuzioni della pressione sanguigna erano asintomatiche, ad eccezione di un evento associato a un paziente seduto all’improvviso, ha detto. Questi cambiamenti emodinamici transitori erano coerenti con gli effetti biologici del peptide natriuretico di tipo C sul tono vascolare.

In conclusione, "la somministrazione sottocutanea giornaliera di 15 mg / kg di vosoritide nei bambini con acondroplasia ha portato a miglioramenti altamente significativi della velocità di crescita annualizzata e del punteggio Z dell’altezza rispetto al placebo dopo 52 settimane," lei disse. Gli effetti a lungo termine in questi bambini saranno seguiti fino alla loro altezza da adulto finale ed è in corso uno studio su pazienti di età inferiore ai 5 anni.

Ultimo aggiornamento 14 settembre 2020

Divulgazioni

Polgreen e coautori hanno rivelato il supporto di BioMarin.

Fonte primaria

American Society for Bone and Mineral Research

Fonte di riferimento: Savarirayan R, et al "Uno studio controllato randomizzato di vosoritide in bambini con acondroplasia" ASBMR 2020; 1048 astratto.

ORLANDO – Due studi hanno riportato qui strategie dettagliate per il passaggio dei pazienti da denosumab (Prolia) a bisfosfonati alternativi, mantenendo i marcatori di salute delle ossa nell’intervallo desiderato.

In uno, i ricercatori hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti era in grado di passare agevolmente all’alendronato orale (Fosamax) senza una significativa perdita di densità minerale ossea (BMD); l’altro ha ottenuto risultati simili con pazienti passati all’acido zoledronico (Reclast).

Entrambi sono stati presentati all’incontro annuale 2019 dell’American Society for Bone and Mineral Research.

Sebbene non sia stata fissata una durata massima della terapia per denosumab, i pazienti che sviluppano effetti avversi o che necessitano di interromperla per altri motivi, sono generalmente invitati a passare a un altro farmaco antiriassorbimento. Studi precedenti hanno dimostrato che la BMD diminuisce rapidamente e il rischio di fratture aumenta quando si sospende denosumab. Ma ci sono dati limitati sui pazienti che passano da denosumab ad altri agenti come i bifosfonati.

Nella prima presentazione, David Kendler, MD, dell’Università della British Columbia, ha riportato i dati dello studio Denosumab Adherence Preference Satisfaction (DAPS) in cui i pazienti hanno ricevuto un anno di terapia con denosumab seguito da un anno di alendronato.

Lo studio DAPS ha esaminato l’aderenza, la preferenza e la soddisfazione per vedere se i pazienti aderivano maggiormente a dosi mensili o settimanali di alendronato con parametri aggiuntivi di preferenza e soddisfazione. Lo studio ha misurato la BMD al basale, 12 e 24 mesi, nonché una erogan recensioni valutazione delle caratteristiche del paziente.

I soggetti nello studio DAPS erano tutte donne in postmenopausa di età superiore ai 55 anni con densità ossee da 2 a 4 deviazioni standard inferiori al normale per l’anca, la colonna vertebrale o il collo femorale totale.

Circa il 90% ha completato il trattamento con denosumab e circa l’83% ha completato il secondo anno di trattamento con alendronato.

Il trattamento ha determinato una marcata diminuzione dei marker di turnover osseo durante la fase di denosumab, che sono stati più o meno mantenuti durante l’anno con l’alendronato. Il trattamento con Denosumab ha determinato un aumento medio del 5% -6% della BMD della colonna vertebrale, un aumento del 3,2% della BMD totale dell’anca e del 3,1% della BMD del collo del femore, che non sono cambiate sostanzialmente dopo il passaggio all’alendronato.

L’analisi di gainer, manutentori e perdenti ha indicato che circa l’80% ha guadagnato o mantenuto la densità ossea dopo un anno di terapia con alendronato con circa il 16% che ha perso la densità ossea della colonna vertebrale, il 21% ha perso la densità del collo femorale e il 7,6% ha perso la densità totale dell’anca.

L’aderenza è stata considerata elevata durante entrambi e non ci sono state differenze significative nel tasso di aderenza nel secondo anno.

Kendler e colleghi hanno concluso che il passaggio all’alendronato dopo denosumab era generalmente efficace nel mantenere gli aumenti della BMD.

Nella seconda presentazione, Joy Tsai, del Massachusetts General Hospital di Boston, ha presentato i dati di una fase di estensione dello studio clinico DATA-HD, pubblicato il mese scorso su The Lancet.

Nello studio principale, le donne di età pari o superiore a 45 anni sono state randomizzate a uno dei due gruppi: 20 o 40 microgrammi di teriparatide (Forteo) assunti quotidianamente per 9 mesi. A questo si è sovrapposto il trattamento con 60 microgrammi di denosumab somministrati per via sottocutanea ogni 6 mesi da 3 a 15.

Simile alla prima fase dello studio di Kendler, questo regime ha portato a sostanziali aumenti della BMD. Quindi, al mese 15, tutti i partecipanti sono stati invitati a passare all’acido zoledronico, a condizione che non avessero controindicazioni come l’insufficienza renale. L’acido zoledronico è stato somministrato come una singola infusione da 5 mg.

Un totale di 53 pazienti hanno partecipato all’estensione, circa equamente divisi tra coloro che avevano assunto le dosi basse e alte di teriparatide.

Al basale, la media era di 66 anni e circa la metà aveva avuto una precedente frattura da fragilità e / o un precedente uso di bifosfonati. La durata media di utilizzo è stata di 4,7 anni, interrotta in media circa 6 anni prima dell’arruolamento.

Ancora una volta, come nello studio sull’alendronato, i pazienti nell’estensione DATA-HD hanno generalmente mantenuto i guadagni di BMD che avevano ottenuto con denosumab e teriparatide. Solo due individui hanno mostrato una diminuzione della BMD totale dopo l’infusione di acido zoledronico e sono state riportate due fratture vertebrali minori.

Un risultato potenzialmente istruttivo è stato che i pazienti che hanno ricevuto acido zoledronico per meno di 26 settimane dall’ultima dose di denosumab hanno sperimentato riduzioni maggiori del collo del femore e della densità ossea totale dell’anca rispetto a quelli che hanno ricevuto l’infusione da 26 a 36 settimane dopo l’ultima iniezione di denosumab.

Divulgazioni

Kendler ha riferito di relazioni con Amgen, Eli Lilly e Pfizer.

Tsai ha dichiarato di non avere interessi finanziari rilevanti.

Fonte primaria

American Society for Bone and Mineral Research

Fonte di riferimento: Kendler D, et al "Caratteristiche del soggetto e variazioni della densità minerale ossea dopo il passaggio da Denosumab ad Alendronato nello studio Denosumab Adherence Preference Satisfaction (DAPS)" ASBMR 2019; Astratto 1047.

Fonte secondaria

American Society for Bone and Mineral Research

Fonte di riferimento: Tsai J, et al "L’acido zoledronico mantiene la densità minerale ossea dopo la somministrazione di Denosumab (estensione DATA-HD)" ASBMR 2019; 1048 astratto.

Un ricercatore ha riportato un modestamente aumento del rischio di fibrillazione atriale durante il primo anno di trattamento con acido zoledronico (Reclast) per l’osteoporosi e una tendenza non significativa verso un aumento del rischio quando il farmaco è stato utilizzato per la malattia ossea correlata a malignità.

Rispetto ai pazienti trattati con denosumab (Prolia), il rapporto del tasso di incidenza (IRR) per la fibrillazione atriale tra coloro che ricevevano acido zoledronico per l’osteoporosi era 1,25 (95% CI 1,04-1,50), che era statisticamente significativo, secondo Sara J. Cromer, MD , del Massachusetts General Hospital di Boston.

E per coloro che hanno ricevuto acido zoledronico per metastasi maligne all’osso, l’IRR era un 1,20 non significativo (95% CI 1-1,44, P = 0,06), ha detto in una presentazione al meeting virtuale della American Society for Bone and Mineral Research.

"L’acido zoledronico è generalmente considerato abbastanza sicuro. Tuttavia, in una delle prime sperimentazioni del farmaco, la sperimentazione pivotal sulla frattura HORIZON, è emerso un segnale per un aumento dei tassi di aritmie, guidato principalmente dai tassi di fibrillazione atriale grave, definita come richiesta di ricovero o con conseguente morbilità permanente," lei disse.

In una continuazione dello studio HORIZON, i pazienti inizialmente randomizzati all’acido zoledronico per 3 anni sono stati poi randomizzati per continuare il farmaco per altri 3 anni o per passare al placebo. Sebbene i risultati di questa estensione non abbiano raggiunto la significatività statistica, ci sono state percentuali numericamente più elevate di fibrillazione atriale e fibrillazione atriale grave nei soggetti trattati più a lungo con acido zoledronico.